ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ СИСТЕМНОГО ПРИМЕНЕНИЯ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФУНКЦИИ ПЕЧЕНОЧНОГО ТРАНСПЛАНТАТА В РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
Аннотация
Введение. Трансплантация печени является единственным радикальным методом лечения терминальных стадий печеночной недостаточности при циррозе. Однако, несмотря на совершенствование хирургических методик и протоколов иммуносупрессии с использованием ингибиторов кальцинейрина, частота иммунологических осложнений достигает 40 %, что существенно влияет на восстановление функции трансплантата в раннем послеоперационном периоде. Цель исследования. Изучение влияния системного применения мезенхимальных стволовых клеток (МСК) на восстановление функции трансплантата печени в раннем послеоперационном периоде. Материал и методы. Проведено рандомизированное проспективное исследование 30 пациентов после трансплантации печени. Основная группа (n=15) получала системную терапию МСК, контрольная группа (n=15) – стандартную иммуносупрессивную терапию. МСК вводились внутривенно двукратно: интраоперационно и на 4 сутки после операции в дозе 2×106 клеток/кг. Оценивались биохимические показатели функции печени, маркеры воспаления, результаты морфологического и иммуногистохимического исследования трансплантата, концентрация такролимуса, частота развития осложнений. Результаты. В группе МСК было отмечено более быстрое восстановление функции трансплантата: к 10 суткам уровень АЛТ составил 78 против 98 Ед/л, билирубина – 34 против 53 мкмоль/л (p<0,05). Частота острого клеточного отторжения была ниже в группе МСК (20 % против 33 %). Экспрессия матриксной металлопротеиназы-10 (ММР-10) в трансплантате также была ниже в основной группе исследования (15 % против 20 %, p=0,046). Применение МСК позволило поддерживать более низкие концентрации такролимуса (3,1 против 4,7 нг/мл на 7 сутки, p<0,05) без увеличения частоты отторжения. Уровни воспалительных маркеров были ниже при использовании МСК: СРБ (34 против 55,5 мг/л) и прокальцитонин (0,9 против 3,79 нг/мл) на 7 сутки (p<0,05). Осложнений, связанных с введением МСК, не наблюдалось. Заключение. Системное применение МСК является безопасным и эффективным методом иммуносупрессивной терапии после трансплантации печени, который ускоряет восстановление функции пересаженной печени после трансплантации, уменьшает риски развития острого отторжения и позволяет минимизировать дозы ингибиторов кальцинейрина.
Литература
European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on liver transplantation. J Hepatol. 2024;81(6):1040-1086. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.07.032.
Cicalese L, Walton ZC, Du X, Kulkarni R, Qiu S, El Hag M, Stevenson HL. Antibody-Mediated Rejection in Liver Transplantation: Immuno-Pathological Characteristics and Long-Term Follow-Up. Transpl Int. 2024;37:13232. https://doi.org/10.3389/ti.2024.13232.
Kamali K, Schmelzle M, Kamali C, Brunnbauer P, Splith K, Leder A, Berndt N, Hillebrandt KH, Raschzok N, Feldbrügge L, Felsenstein M, Gaßner J, Ritschl P, Lurje G, Schöning W, Benzing C, Pratschke J, Krenzien F. Sensing Acute Cellular Rejection in Liver Transplant Patients Using Liver-Derived Extracellular Particles: A Prospective, Observational Study. Front Immunol. 2021;12:647900. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.647900.
Sundaram V, Mahmud N, Perricone G, Katarey D, Wong RJ, Karvellas CJ, Fortune BE, Rahimi RS, Maddur H, Jou JH, Kriss M, Stein LL, Lee M, Jalan R; Multi-Organ Dysfunction, Evaluation for Liver Transplantation (MODEL) Consortium. Longterm Outcomes of Patients Undergoing Liver Transplantation for Acute-on-Chronic Liver Failure. Liver Transpl. 2020;26(12):1594-1602. https://doi.org/10.1002/lt.25831.
Panackel C, Mathew JF, Fawas N M, Jacob M. Immunosuppressive Drugs in Liver Transplant: An Insight. J Clin Exp Hepatol. 2022;12(6):1557-1571. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2022.06.007.
Vandermeulen M, Grégoire C, Briquet A, Lechanteur C, Beguin Y, Detry O. Rationale for the potential use of mesenchymal stromal cells in liver transplantation. World J Gastroenterol. 2014;20(44):16418-16432. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i44.16418.
Wen F, Yang G, Yu S, Liu H, Liao N, Liu Z. Mesenchymal stem cell therapy for liver transplantation: clinical progress and immunomodulatory properties. Stem Cell Research and Therapy. 2024;15(320):1-12. https://doi.org/10.1186/s13287-024-03943-6.
Basok YuB, Ponomareva AS, Grudinin NV, Kruglov DN, Bogdanov VK, Belova AD, Sevastianov VI. Primenenie mezenhimalnyh stromalnyh kletok pri transplantacii solidnyh organov: vyzovy i perspektivy (sistematicheskij obzor) [Use of mesenchymal stem cells in solid organ transplantation: challenges and prospects (systematic review)]. Vestnik transplantologii i iskusstvennyh organov [Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs]. 2025;27(1):114-134. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2025-1-114-134. (Russian).
Sun Q, Huang Z, Han F, Zhao M, Cao R, Zhao D, Hong L, Na N, Li H, Miao B, Hu J, Meng F, Peng Y, Sun Q. Allogeneic mesenchymal stem cells as induction therapy are safe and feasible in renal allografts: pilot results of a multicenter randomized controlled trial. J Transl Med. 2018;16(1):52. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1422-x.
Li J, Thomson AW, Rogers NM. Myeloid and Mesenchymal Stem Cell Therapies for Solid Organ Transplant Tolerance. Transplantation. 2021;105(12):e303-e321. https://doi.org/10.1097/TP.0000000000003765.
Sovet Ministrov Respubliki Belarus. Klinicheskij protokol "Transplantacija pecheni (vzrosloe i detskoe naselenie)". Postanovlenije № 31 (Feb 13, 2023) [Internet]. Available from: https://minzdrav.gov.by/upload/dadvfiles/CProtokol/Т-печень.pdf (Russian).
Dominici M, Le Blanc K, Mueller I, Slaper-Cortenbach I, Marini F, Krause D, Deans R, Keating A, Prockop Dj, Horwitz E. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8(4):315-7. https://doi.org/10.1080/14653240600855905.
Demetris AJ, Bellamy C, Hübscher SG, O'Leary J, Randhawa PS, Feng S, Neil D, Colvin RB, McCaughan G, Fung JJ, Del Bello A, Reinholt FP, Haga H, Adeyi O, Czaja AJ, Schiano T, Fiel MI, Smith ML, Sebagh M, Tanigawa RY, Yilmaz F, Alexander G, Baiocchi L, Balasubramanian M, Batal I, et al. 2016 Comprehensive Update of the Banff Working Group on Liver Allograft Pathology: Introduction of Antibody-Mediated Rejection. Am J Transplant. 2016;16(10):2816-2835. https://doi.org/10.1111/ajt.13909.
Borbat AM, Dubova EA, Gaynullina ER, Lishchuk SV. Protokol gistologicheskogo issledovanija disfunkcii transplantata pecheni [Protocol for histological examination of liver transplant dysfunction]. Arkhiv patologii. [Russian journal of archive of patology]. 2019;81(6):71-73. https://doi.org/10.17116/patol20198106171. (Russian).
Shkalova LV, Mogeiko NP, Iljinsky IM, Moysyuk YG, Tsirulnikova OM, Gautier SV. Diagnostika ostrogo ottorzhenija po punkcionnym bioptatam allotransplantirovannoj pecheni [The diagnosis of liver allograft acute rejection in liver biopsies]. Vestnik transplantologii i iskusstvennyh organov [Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs]. 2011;13(3):15-19. edn: OHFDGT. (Russian).
Duarte S, Baber J, Fujii T, Coito AJ. Matrix metalloproteinases in liver injury, repair and fibrosis. Matrix Biol. 2015;44-46:147-56. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2015.01.004.
Fedaruk DA, Kirkovsky LV, Sadousky DN, Petrenko KI, Lebedz OA, Fedaruk AM, Rummo OO. Vlijanie gipotermicheskoj oksigenirovannoj mashinnoj perfuzii na stepen ishemicheskogo povrezhdenija transplantatov pecheni [Influence of hypothermic oxygenated machine perfusion on the degree of ischemic damage of ecd liver grafts]. Voennaja medicina [Military medicine]. 2020;2:68-75. edn: PRQTKA. (Russian).
Truhachjova NV. Matematicheskaja statistika v mediko-biologicheskih issledovanijah s primeneniem paketa Statistica. Moskva: GJeOTAR-Media; 2013. 379 р. (Russian).
2.png)
